Obejmując w 432 roku tron Piotrowy, Sykstus III w zdecydowany sposób przejął rolę fundatora budowli sakralnych, do tej pory spoczywającą w rękach cesarza, jego rodziny czy bogatych darczyńców. On też stał się zleceniodawcą jednego z najbardziej okazałych kościołów w Rzymie – Santa Maria Maggiore, w którym zarówno rzymianie, jak i pielgrzymi mogli odczuć siłę i potęgę papieża i miasta apostolskiego. Świątynia była swego rodzaju owocem soboru w Efezie (431), na którym ogłoszono dogmat o Bożym macierzyństwie Marii, wprowadzając tym samym do kalendarza nowe święto (Matki Boskiej Śnieżnej) i nową świętą – Marię, matkę Syna Bożego. Kościół ozdobiono wspaniałymi mozaikami, wyposażono w złote i srebrne paramenty liturgiczne czy srebrne ołtarze. Hieronim (późniejszy święty) ubolewał nad tymi pozłacanymi ścianami i ołtarzami połyskującymi kamieniami szlachetnymi, ale jego głos nie był słyszany, a jeśli już, to traktowano go z protekcjonalną wyższością – czas skromności, domowych spotkań współwyznawców i nabożeństw skoncentrowanych na Słowie Bożym Kościół miał już za sobą. Zarówno bogaci, jak i biedni chętnie przebywali w pyszniących się bogactwem świątyniach, a pompa dodawała tylko blasku i podbudowywała wiarę już państwowo usankcjonowaną, w pełni zwycięską nad do niedawna jeszcze tolerowanymi kultami pogańskimi. Sama forma nowo powstałej bazyliki – z rzędem jońskich kolumn i klasycznymi w stylu mozaikami – dowodzi jednak adaptacji antycznych wzorców, jest kontynuacją sztuki rzymskiej IV stulecia.

Po zamknięciu pogańskich świątyń i zakazaniu sprawowania pogańskich kultów identyfikacja papiestwa z wielowiekowym Rzymem następowała już nie tylko w duchu antycznych osiągnięć – w zakresie prawa, filozofii czy architektury, ale też poprzez swoistą paralelę ideologiczną. Tak jak kiedyś czuwał nad Rzymem Jowisz, tak teraz czynił to chrześcijański Bóg i dwaj apostołowie, Piotr i Paweł, którzy – jak Romulus i Remus – stali się patronami miasta. Rodził się nowy Rzym, nie cesarski, ale papieski.

Z równym zapałem zdobiono ważną z prestiżowego punktu widzenia bazylikę św. Jana na Lateranie (San Giovanni in Laterano), znajdującą się obok siedziby papieskiej i z tego względu darzoną równą estymą co bazylika św. Piotra (San Pietro in Vaticano) na Watykanie.

Posługę biskupa Rzymu Sykstus III pełnił zaledwie osiem lat, a okres ten naznaczony był dość częstymi w tym czasie sporami doktrynalnymi różnych odłamów ówczesnych chrześcijan – głównie pelagianów i nestorianów.

Niesławę papieżowi przyniósł tylko proces o zgwałcenie mniszki, a ponieważ oskarżyciele nie znaleźli świadków tego zdarzenia, dostojnik został uwolniony od zarzutów. 

W Liber Pontificalis znajdujemy niejasną wzmiankę o kościele św. Wawrzyńca za Murami (San Lorenzo fuori le mura), którego fundatorem miałby być również Sykstus III, ale najpewniej była to tylko jakaś budowla należąca do tamtejszego kompleksu. W nim też najpewniej po śmierci papieża złożono jego doczesne szczątki.

Inne budowle powstałe z inicjatywy Sykstusa III lub w czasie jego pontyfikatu:

Bazylika Santa Maria Maggiore – mozaiki do dziś widniejące w partii tęczy (sceny z narodzin i młodości Chrystusa) i w podokiennej części nawy głównej (sceny ze Starego Testamentu). Zachował się też architraw i podtrzymujące go dwadzieścia kolumn po każdej stronie nawy głównej. W absydzie znajdowały się natomiast mozaiki ukazujące Marię w otoczeniu świętych (później zastąpione innymi). Inskrypcja dedykacyjna widniejąca na tęczy kościoła głosi: Xystus episcopus plebi Dei, co oznacza „Biskup Xystus ludowi Pana”.

• Nadanie nowej szaty architektonicznej baptysterium San Giovanni in Laterano i ozdobienie go mozaikami i marmurowymi dekoracjami (zachowane jedynie w partii przedsionka).
• Wzbogacenie kompleksu kościoła San Sebastiano przy via Appia Antica nowym klasztorem.
• Wzniesienie kościoła San Pietro in Vincoli (fundatorką była cesarzowa Licynia Eudoksja).
• Wzniesienie kościoła San Lorenzo in Lucina.
• Ukończenie budowy bazyliki Santa Sabina rozpoczętej przez poprzedniego papieża Celestyna I.